จะกำหนดลักษณะโมเลกุลของสารพันธุกรรมได้อย่างไร ย้อนกลับไปในปี พ.ศ. 2446 ดับเบิลยู. เอส. ซัตตันได้ตระหนักว่ารูปแบบการสืบทอดของยีนนั้นขนานกับพฤติกรรมของโครโมโซมในระหว่างการแบ่งเซลล์ ข้อสังเกตนี้นำไปสู่ข้อเสนอที่ว่ายีนอยู่ในโครโมโซม และในช่วงทศวรรษที่ 1930 ก็เป็นที่ยอมรับกันทั่วโลกว่าทฤษฎีโครโมโซมนั้นถูกต้อง การตรวจสอบเซลล์ กรดนิวคลีอิก ด้วยไซโทเคมีหลังจากการย้อมด้วยสีย้อมที่จับกับสารชีวเคมีเพียงชนิดเดียวอย่างเฉพาะเจาะจง แสดงให้เห็นว่าโครโมโซมทำจากดีเอ็นเอและโปรตีนในปริมาณที่เท่ากันโดยประมาณ นักชีววิทยาบางคนมองว่าส่วนผสมระหว่างทั้งสอง ("นิวคลีโอโปรตีน") เป็นสารพันธุกรรม แต่คนอื่น ๆ โต้แย้งต่างออกไป จากมุมมองของวันนี้ อาจเป็นเรื่องยากที่จะเข้าใจว่าทำไมข้อโต้แย้งเหล่านี้สนับสนุนแนวคิดที่ว่ายีนถูกสร้างขึ้น ไม่ใช่จาก DNA แต่เป็นโปรตีน คำอธิบายก็คือ ในเวลานั้น นักชีวเคมีหลายคนคิดว่าโมเลกุลของ DNA ทั้งหมดนั้นเหมือนกัน ซึ่งหมายความว่า DNA ไม่มีความแปรปรวนอย่างมากซึ่งเป็นหนึ่งในคุณสมบัติสมมุติฐานของสารพันธุกรรม ต้องมียีนที่แตกต่างกันหลายพันล้านยีน และเพื่อให้แต่ละยีนมีกิจกรรมของตัวเอง สารพันธุกรรมจะต้องสามารถอยู่ในรูปแบบต่างๆ ได้มากมาย ถ้าทุกโมเลกุลของ DNA เหมือนกัน แสดงว่า DNA ไม่สามารถตอบสนองความต้องการนี้ได้ ดังนั้นยีนจึงต้องทำจากโปรตีน